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爱玩游戏平台,国家药监局公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》

 2020-01-11 17:37:02

爱玩游戏平台,国家药监局公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》

爱玩游戏平台,国家食品药品监督管理局公开征求了《化学注射剂仿制药质量和疗效符合性评价技术要求(征求意见稿)》和《上市化学注射剂仿制药质量和疗效符合性评价申请资料要求(征求意见稿)》的意见。

附件1:化学注射剂仿制药质量和疗效合格评定技术要求(征求意见稿)

一、一般要求

申请人应充分了解国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测,并评价和确认其临床价值。

二.参考准备

申请人应当按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂选择和测定程序》选择参比制剂,并参照国内外技术要求和相关技术指南进行一致性评价和研究。

三、处方技术要求

(1)处方

注射用辅料的类型和剂量一般应与参考制剂(rld)相同。辅料用量相同,即仿制药辅料用量为对照制剂相应辅料用量的95%-105%。如果附有特殊溶剂,应与参比制剂的特殊溶剂配方一致。

申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、ph调节剂、抗氧化剂和金属离子络合剂不同的处方,但需要注明差异,说明选择原因,研究证明上述差异不影响应用产品的安全性和有效性。

辅料的浓度或剂量应满足fda iid数据库的限值要求或提供足够的依据。

关于过量喂养的建议,请参考ich q8。

(2)生产过程

1.过程研究

注射用灭菌/无菌工艺的研究和选择应参照国内外灭菌/无菌工艺验证的指导原则。

根据相关指导原则进行工艺研究,确定生产过程的关键步骤和关键工艺参数。请注意以下几点:

(1)为了有效控制热原(细菌内毒素),必须加强对原辅料、生产工艺等的控制。活性炭不推荐用于注射生产。

(2)根据生产工艺研究过滤器兼容性。根据溶液的特性和生产工艺,研究了硅胶管与其他直接接触药液的容器的相容性。

(3)如果参考制剂过量灌装,仿制药的过量灌装应与参考制剂的过量灌装一致。如果不一致,应提供合理性论证。

2.过程验证

(1)灭菌/灭菌过程验证

对于终端灭菌药物,至少应进行并提交以下验证报告:

药品终端灭菌过程的验证;

验证直接接触药物的内包装材料或供应商出具的相关证明材料的热原去除情况;

包装系统密封验证,方法需要适当验证;

保留时间(包括化学和微生物)验证。

对于无菌灌装产品,至少应执行并提交以下验证报告:

灭菌过程中细菌截留的验证;

如果不采用过滤灭菌但采用其他方法灭菌,应提供料液/大包装药品的灭菌验证;

直接接触无菌材料和产品的容器密封系统的灭菌验证;

直接接触产品内包装材料的热原去除验证或供应商出具的相关证明材料;

无菌过程模拟试验验证,并明确试验失败后应采取的措施;

包装系统密封验证,方法需要适当验证;

保留时间(包括化学和微生物)验证。

(2)生产过程验证

提供过程验证数据,包括过程验证计划和验证报告。

3.灭菌/无菌过程控制

根据产品开发和验证结果,确定灭菌/无菌过程控制要求,如灭菌参数(温度、时间、装载方法)/灭菌过滤参数(灭菌过滤器上下游压差、过滤器使用时间/次数、过滤器完整性测试等。),以及关键生产步骤的时间/保持时间。

除菌过滤前,采用除菌过滤工艺对料液微生物量进行常规集中控制监测;采用剩余概率灭菌工艺对料液灭菌前的微生物负荷进行常规中控监控;采用过度灭菌过程的料液灭菌前的微生物负荷可以以放松的频率进行监测。

4.该批注册样品按《化学仿制药注册批次生产规模通用要求(试行)》执行。

同时,应提交注册批次生产记录和生产工艺信息表。

四.原辅包装质量控制技术要求

(1)散装药物

制剂生产企业应根据现行指导原则和相关文件(包括国家质检总局2008年7号文件),结合原料药生产工艺,充分研究和评价原料药的质量,必要时修改相关物质的检验方法,提高溶液的澄清度和颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检验,并提供相关验证数据,以满足注射工艺和质量控制的要求;同时,应重视元素杂质和诱变杂质的研究和评价。

制剂生产企业需要根据注射剂持续稳定生产的需要,对原料药的来源和质量进行全面的审核和评价,以保证供应链在后续商业生产中的稳定性。如有任何变化,需根据相关技术指南进行研究和报告。

(2)辅助材料

辅料应符合注射用要求,并建立严格的内部控制标准。除特殊情况外,应符合现行中国药典的要求。

(三)与药品直接接触的包装材料和容器

与注射用药物直接接触的包装材料和容器应符合国家局颁布的包装材料标准或美国药典、欧洲药典和日本药典的要求。

根据药品的特点和临床使用情况,选择能保证药品质量的包装材料和容器。

包装材料与容器的相容性应按照《化学注射与塑料包装材料相容性研究技术导则(试行)》、《化学注射与药用玻璃包装容器相容性研究技术导则(试行)》、《化学与弹性体密封件相容性研究技术导则(试行)》等相关技术导则进行研究。

根据加速试验和长期试验的结果,确定所用包装材料和容器的合理性。建议在稳定性检查过程中增加样品倒置等检查,全面研究内容物与橡胶塞等密封部件的相容性。

注射用包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂,以保证药品质量与参比制剂一致。

五、质量研究和控制技术要求

(1)建议根据产品特点和相关技术指南科学设计试验,并提供足够的试验数据和文献。

(2)制剂的关键质量属性(cqa)是根据目标产品的质量概况(qtpp)建立的。一般而言,注射液的cqa包括但不限于以下研究:性质、鉴别、再溶解时间、分散时间、粒度分布、再溶解溶液性质、溶液透明度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、酸碱度/酸碱度、水分含量、加载量/重量差、含量均匀度、可见异物、不溶性颗粒、细菌内毒素、无菌性、元素杂质、残留溶剂、相关物质(异构体)、原料药晶型/粒度、含量等。

1.相关物质

主要研究制剂的降解产物,包括原料药的降解产物或原料药与辅料和/或内包层材料的反应产物。原料药的工艺杂质通常不需要在制剂中监测或解释。

根据产品的特点,按照相关技术指南和国内外药典的收集,科学合理地选择相关材料的检验方法,并进行标准化的方法验证。

结合相关技术指南的要求,参考国内外药典中参比制剂的研究信息和杂质信息,制定了相关物质的合理限量。

2.同分异构体

对于几何异构体和手性异构体的存在,应根据对产品特性和生产工艺的研究来确定标准。

3.诱变杂质

根据相关文献和参考制剂,通过对产品生产过程和降解途径的分析,确定是否可能产生潜在的诱变杂质。如有必要,应进行有针对性的研究,并根据研究结果和相关技术指导原则进行控制。

4.元素杂质

根据ich q3d法规,制剂中元素杂质的控制策略通过科学和基于风险的评估来确定,包括可能引入的元素杂质,如原辅包装和生产设备。

(3)应在综合质量(包括杂质光谱比较)方面将自主开发产品与参比制剂进行比较,以确保自主开发产品的质量与参比制剂的质量一致。原则上,参比制剂应提供多批样品的检验数据,以检验与一致性评价密切相关的关键质量属性。

六、稳定性研究技术要求

注射稳定性的研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验,必要时应进行中间条件试验。对于在低温下可能不稳定的注射,建议进行低温试验和冻融试验。临床相容性稳定性研究应根据参考制剂的说明进行。对于稳定性差的产品,临床相容性稳定性研究应包括至少两批自制样品(建议一批为近期样品),一批自制样品可用于其他产品。如果临床配伍期间质量有显著变化,则需要与参考制剂进行有针对性的对比研究,以证明变化范围与参考制剂的变化范围相等。

根据ich q1b,对光稳定性进行了研究。

注射液稳定性研究的加速试验和长期试验应在gmp条件下进行。申报注射产品的特点,如产品规格、容器、装载量、原辅料浓度等。可以综合考虑。稳定性研究方案应根据相关技术指南进行设计,并对贮存过程中容易改变且可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目进行研究。如果注射处方含有抗氧化剂、抑菌剂和其他赋形剂,这些赋形剂的含量变化也应在稳定性研究中进行研究。无菌检查应在稳定性检查的初始和最终阶段进行,包装系统的密封性能可用于其他时间点。包装系统的密封性可以通过物理完整性测试方法(例如压力/真空衰减等)进行测试。)并通过方法验证。一般情况下,应提供不少于6个月的稳定性研究数据。

根据稳定性研究的结果,储存条件参照参比制剂的信息确定,仿制药的稳定性不应低于参比制剂的稳定性。

申请人必须提交稳定性研究计划和承诺。稳定性研究计划至少包括样品批次、样品数量、试验地点、放置条件、取样时间点、检验指标、分析方法和可接受限度。通常,承诺批次的稳定性测试计划与申报批次的相同。如有变更,应提供科学合理的理由。申请人应承诺在产品批准后继续对工艺验证批次进行稳定性检验。当商品批次发生变化时,应对初步通过生产验证的3批商品进行稳定性试验。

七、特殊注射一致性评价的基本考虑

特殊注射剂(如脂质体、静脉注射液、微球、混悬注射剂等)的一致性评价。)应按照上述技术要求进行。同时,应根据特殊注射剂的特点以及fda和ema发布的特殊制剂的相关技术要求进行科学设计。建议注意以下问题:

(a)处方技术

原则上,处方应与参考制剂一致。建议研究赋形剂的类型和可能影响注射液体内行为的赋形剂cqa。

特殊注射剂的生产过程可能会影响药物的体内行为,需要深入研究。对于无菌工艺生产的特殊注射剂,应特别注意无菌保证措施和每个生产步骤的验证。

注册批次和商品批次的生产工艺和批号原则上应一致。

(2)质量研究

研究的关键质量属性可包括但不限于以下内容:物理和化学性质(如性质、粘度、渗透压、酸碱度/酸碱度等)。),ζ电势,颗粒形态,颗粒大小和分布(如d10、d50、d90等。),体外溶出/释放行为,游离和结合药物,药物晶型和晶型。

原则上,应提供至少3批参比制剂样品的质量对比检验数据。

(3)be/临床试验的考虑

商业批次的样品应用于贝氏体试验和/或临床试验。

对于fda或ema已公布指导原则的特定注射品种,建议根据其技术要求与参考制剂进行对比研究。

八、改变注射规格的基本考虑

改良注射液是指与参比制剂规格不同的注射液。应结合参考制剂的规格清单,充分论证更改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂的规格应在说明书中规定的剂量范围内。在同样的适应症下,不得改变注射液或适用人群的最初批准用途和剂量。一般而言,规格不得小于单个最小剂量或大于单个最大剂量。

九.药物说明书的制定

申请人应当检索并跟踪参考制剂说明书的变化,参考最新版本的参考制剂说明书,合理制定一致性评价药物说明书。

十、药品标准

药品注册标准中的项目少于药典规定或质量指标低于药典要求的,按药典执行。

十一、没有必要对品种进行一致性评价

氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水和一些放射性药物(如锝[〔99mtc〕等)的品种不需要进行一致性评价,但需要进行质量改进研究,灭菌工艺、过滤和包装材料的选择(包括相容性研究)应符合相关技术要求。

附件2:仿制药质量和上市化学注射剂疗效符合性评价应用数据要求(征求意见稿)

一、申报资料项目

㈠摘要

1.历史演变

2.批准和上市

3.自我评估报告

4.临床信息和不良反应

5.最终处方组成及生产工艺

6.参考制品

6.1参考制剂的选择

解释参比制剂的选择和确认,提供参比制剂的处方组成和生产工艺概述(尽可能了解其特殊和关键工艺技术)、辅料和药物直接接触的包装材料和容器,以及参比制剂的考察等。

6.2参考制剂的基本信息

7.列出的许可方信息

8.药品说明书、起草说明及相关参考资料:包括根据相关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明及相关文件。

9.包装和标签设计样本。

(2)药物研究材料

10.药学研究信息综述

11.药品申报数据

(3)非临床研究数据

12.非临床研究信息汇总

13过敏(局部、全身和光敏毒性)、溶血和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)。)刺激性和其他特殊安全性试验数据和文献。

14.其他非临床研究数据

(4)临床试验数据

15.临床试验信息总结

16.临床试验数据

二.申报数据项的描述

㈠摘要

第1-5项和第6.2项应按照《化学通用口服固体制剂质量和疗效合格评定应用数据要求(试行)》(2016年第120号)的相关要求进行整理。

数据第7项参照《化学药品新注册分类应用要求(试行)》(2016年第80号)及相关要求进行整理。

(2)药物研究材料

根据《新化学注册分类(试行)》(2016年第80号)第二部分注册分类4和5.2对申请材料的要求,整理出相关要求。

(3)非临床研究数据

根据《化学药品新注册分类应用要求(试行)》(2016年第80号)的有关要求。

第十三项适用于处方变更的品种。如果不是,注意不适用。

第14项适用于需要提供其他非临床研究数据的特殊注射剂和其他品种。如果不是,注意不适用。

(4)临床试验数据

根据《化学药品新注册分类应用要求(试行)》(2016年第80号)的有关要求。如果不是,注意不适用。

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作者:隐藏    来源:上八资讯
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